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TIL疗法在实体瘤治疗中的现状和未来

作者：Admin 日期：2020-09-17 点击：1932
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TIL疗法在实体瘤治疗中的现状和未来

癌症，是全球第二大死因。在所有癌症类型中，血液肿瘤约占10%, 而实体瘤则占90%。在血液肿瘤中取得长足进展的CAR-T疗法，依然没有能够在实体瘤的治疗中取得实质性的效果。大部分实体瘤患者在现有疗法（包括免疫检查点抑制剂）复发进展之后，面临的是无药可用的困局。

肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor Infiltrating Lymphocyte, TIL）疗法是一种始于30年前，并被持续优化的细胞疗法。近年来，由于美国生物医药公司-IOVANCE Biotherapeutics的突破性工作，肿瘤浸润淋巴细胞疗法在黑色素瘤和其他一些实体瘤中取得了令人鼓舞的效果，又重回大众的视野。

TIL疗法是一种高度个体化的细胞疗法，它从患者的肿瘤组织分离出浸润淋巴细胞，在体外经白细胞介素-2刺激活化进一步扩增，在得到临床治疗量级的细胞数后，回输患者，以实现对肿瘤细胞的杀伤。

TIL群体中的多克隆T细胞亚群可以同时靶向识别肿瘤特异性抗原或肿瘤相关性抗原，相比单一靶向的抗体或者CAR-T（Chimeric Antigen Receptor-T cell）疗法，能更好的解决肿瘤的异质性问题。在前期的研究中，Rosenberg等课题组已在皮肤黑色素瘤、宫颈癌等不同肿瘤中证实了TIL的巨大潜力。

近期，来自于Iovance Biotherapeutics公司的科学家们在Cell&Gene Therapy Insights上发表了名为“Currentand future direction for tumor infiltrating lymphocyte therapy for thetreatment of solid tumor”的文章，基于该公司的研发管线和报道的数据，对TIL疗法的现状和未来方向做了一个清晰的梳理。



TIL生产和病人回输流程

IOVANCE优化了TIL的扩增流程，实现了在22天内达到临床回输剂量。该流程在体外扩增300多例病人，实现了超过90%的成功率，终产品TIL细胞数量平均可达109 –1011。
在TIL回输阶段，病人会先接受清髓（non-myeloablative lmphodepletion, NMA-LD）处理，清髓方案可选环磷酰胺(60 mg/kg, IV x 2 doses)和氟达拉滨(25 mg/m*2 x 5 doses)。回输TIL之后，病人会同时做IL-2的联合注射（600,000 IU/kg， 6 doses）, IL-2可有助于回输的TIL在体内的存活和扩增，以显著提高疗效。

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TIL疗法的作用机制

回输的TIL在血液中经过识别肿瘤内释放的趋化因子（chemokine）而识别并归巢到肿瘤；在肿瘤内，TIL上的TCR会识别肿瘤特异性抗原，从而杀伤肿瘤细胞。相较于其他疗法，TIL对实体瘤的治疗有其独特的优势，包括：
1）TIL是从病人肿瘤组织中分离，所以可以特异性的识别肿瘤特异性抗原；
2）在实体瘤当前尚缺乏“通用”的肿瘤新抗原的情况下，TIL通过识别患者特异性的抗原来实现其治疗效果；
3）TIL是一群包含多种TCR克隆的细胞，可识别肿瘤内的多种抗原，对于高突变负荷的肿瘤具有更好的杀伤效果；
4）TIL不需要区分哪些肿瘤新抗原能驱动抗肿瘤反应，即可产生疗效；
5）现有临床数据证明，在黑色素瘤和宫颈癌中，TIL这样的多克隆T细胞具有非常好的治疗效果。

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正在进行的临床试验

现共有4个由公司支持的临床试验正在进行，涉及的适应症包括复发或转移的黑色素瘤，宫颈癌，头颈癌和非小细胞肺癌。

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C-144-01是IOVANCE公司正在进行的II期临床试验，其目标适应症是无法手术切除的转移性黑色素瘤，在总共接受治疗的66例病人中，其客观缓解率（ORR）达到了36.4%。

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治疗不良事件（adverse event, AEs）基本上和病人本身的疾病状态，清髓以及IL-2注射的副反应一致。


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TIL治疗的前景和发展方向

TIL疗法依然处于早期的发展阶段，还需要继续优化。利用遗传学方法对TIL进行改造使其更加有效，和优化体外扩增条件缩短扩增时间等，都是今后的优化方向。
作为目前治疗实体瘤最为有效的细胞疗法，TIL疗法已经成为免疫治疗中的热点和前沿。


 

参考文献：

Fardis M et al. Current andfuture direction for tumor infiltrating lymphocyte therapy for the treatment ofsolid tumor. Cell & Gene Therapy Insights 2020; 6(6), 855–863